1. Introduction
L’infection au virus du papillome humain (VPH) est l’infection transmissible sexuellement la plus souvent diagnostiquée au monde.1-11 Selon les Centers for Disease Control and Prevention (CDC), le VPH est responsable de 71,6 % des nouvelles infections transmissibles sexuellement (ITS), ce qui représente 14,1 millions des 19,7 millions de nouveaux cas d’ITS dénombrés aux États-Unis chaque année.11 Le système immunitaire limite habituellement la durée d’une infection au VPH à une année ou deux.4,5,7,9,11-15 Cependant, l’infection peut persister chez 5 à 10 % des personnes infectées. Quand les infections sont causées par des VPH des types à haut risque (p. ex., VPH 16), le risque d’apparition de lésions précancéreuses et de cancer est deux à treize fois plus élevé, sur une période s’étalant sur 10 à 20 ans, voire plus.4,7,16
Le VPH est la cause étiologique des verrues génitales et de la papillomatose respiratoire (excroissances verruqueuse dans les voies respiratoires supérieures). Il cause aussi des cancers cervico-faciaux et anogénitaux (cervical, vaginal, vulvaire, pénien et anal).4,7,9,12,17-19 Les cancers cervico-faciaux comprennent les cancers de la cavité buccale, de l’oropharynx, du laryngopharynx, du larynx, du nez et des sinus ainsi que du nasopharynx.20 Dans l’ensemble, les taux de cancers cervico-faciaux ont constamment diminué au cours des dernières décennies en raison des succès remportés sur le front de la lutte au tabagisme.12,21-28 Ces cancers apparaissent habituellement à des âges plus avancés, entre 60 et 80 ans. On constate toutefois actuellement une hausse des cancers oropharyngiens, comme ceux qui affectent la base de la langue et les amygdales, surtout au sein des cohortes plus jeunes. La plupart de ces cancers sont positifs pour le VPH,3,5,16,29,30 et on détecte le type de VPH 16 oncogène dans plus de 90 % des cancers associés au VPH.18,31,32 Les cancers associés au VPH sont souvent décelés chez des gens plus jeunes, qui ne présentent de plus aucun des facteurs de risque traditionnels des cancers cervico-faciaux que sont le tabagisme et la consommation d’alcool.5,19 Ces taux suivent une courbe ascendante régulière, les taux les plus élevés ayant été observés chez les hommes.3,5,10,12,18,23,25,27,28,30,32-38 Si ces tendances se maintiennent, les taux de cancer oropharyngien associé au VPH pourraient dépasser ceux du cancer du col de l’utérus dans les dix ans à venir.29
Parmi les facteurs de risque les plus souvent liés aux infections orales au VPH, il y a le nombre de partenaires sexuels, le nombre de partenaires avec qui ont eu lieu des relations orales (buccogénitales), le tabagisme, une consommation excessive d’alcool et une mauvaise hygiène buccale. Selon les études des CDC, 80 % des personnes sexuellement actives, âgées de 14 à 44 ans, ont eu des rapports oraux avec au moins un partenaire,9 voir aussi.13,18 Bien que cela puisse être l’un des principaux facteurs de risque, les données laissent aussi supposer que le nombre de partenaires avec qui on a échangé des baisers profonds constitue aussi un facteur de risque pour les infections orales au VPH.12,13,37,38
2. Épidémiologie
Les cancers cervico-faciaux représentent plus de 3 % de tous les nouveaux cas de cancer dans le monde.18,19,22 Les programmes de santé publique ont permis notamment de réduire l’incidence des cancers cervico-faciaux (cancers du larynx, de la partie laryngée du pharynx et de la bouche) depuis la fin des années 1980.40 Cela est en majeure partie attribuable à la baisse du tabagisme.5,21,22,24,26-28 Au cours de la même période, cependant, les taux de cancer oropharyngien, d’abord stables, se sont mis à grimper,22,41,42 et ils continuent d’augmenter. Par exemple, dans le cadre d’une étude menée à Toronto sur 6 085 patients atteints d’un cancer cervico-facial, on a constaté que la proportion de cancers dits oropharyngiens était passée de 23,3 % à 31,2 % entre 2000 et 2010.30
Le VPH et les taux de cancer oropharyngien
On estime désormais que de 70 % à 90 % des cancers oropharyngiens sont causés par le VPH.5,19,31,38,42 Ainsi, Lin indique que 90 % des patients atteint d’un cancer oropharyngien retenus pour une étude étaient infectés par le VPH; on retrouve des taux aussi élevés dans d’autres études.38,43 Deux variantes à haut risque du virus, le VPH 16 et le VPH 18, sont vraisemblablement en cause à hauteur environ de 90 à 95 %6,7,12,19,28,31,32,35,44,45 dans tous les cas de cancer oropharyngien. On a observé des taux de prévalence du VPH 16 plus élevés chez les patients plus jeunes (moins de 40 ans) qui avaient reçu un diagnostic de cancer oropharyngien.46,47
Les taux signalés dans le monde varient, mais ils sont aussi en hausse depuis deux décennies. Par exemple, entre 1982 et 2008, l’incidence des cancers oropharyngiens en Australie est passée de 2,83 à 3,97 pour 100 000 hommes et de 0,79 à 1,01 pour 100 000 femmes, pour une hausse annuelle moyenne de 1,2 % et 0,8 % respectivement.28 Une tendance similaire a été observée en Espagne, où une augmentation de 2,39 % chez les hommes et de 1,52 % chez les femmes a été constatée entre 1991 à 2001.22 Les taux au Canada et aux États-Unis ont affiché des hausses similaires.3,26 Dans une étude canadienne sur l’incidence du cancer et la situation socioéconomique, Hwang et coll. indiquent que l’incidence a été la plus élevée dans le groupe à plus faible revenu, mais la hausse la plus importante de l’incidence entre 1992 et 2007 a eu lieu parmi les gens du quintile de revenu le plus élevé.26
Les tumeurs oropharyngiennes positives pour le VPH sont plus fréquentes à la base de la langue et la zone amygdalienne.5,7,9 On a observé des hausses annuelles de l’incidence de 2,1 % (langue) et de 3,9 % (amygdales),19 et les taux chez les hommes sont trois à quatre fois plus élevés que chez les femmes.1,2,5,7,13,18,22,28,48 Par exemple, des études européennes ont révélé des taux d’incidence des cancers cervico-faciaux de 16 pour 100 000 hommes contre 3,3 pour 100 000 femmes.22 Ces résultats correspondent aux écarts selon le sexe qui caractérisent les taux de prévalence des infections orales au VPH (p. ex., 10,5 % chez les hommes et 3,6 % chez les femmes), et qui ont été relevés dans le cadre d’études portant sur de grands groupes.13
Infection orale au VPH
La prévalence et l’incidence de l’infection orale au VPH varient selon l’emplacement géographique et la sous-population. Les résultats de plusieurs études portant sur de grands groupes sont tout de même similaires. Kreimer et coll. ont procédé à un examen méthodique de 18 études réalisées dans 11 pays (Espagne, Canada, États-Unis, Brésil, Royaume-Uni, Japon, Grèce, Afrique du Sud, Tobago, Sardaigne et Finlande) entre 1997 et 2009. Ces études portaient tant sur des hommes que des femmes (n = 4 581 pour toutes les études); Kreimer a mesuré une prévalence globale de 4,5 %.16 Pour ce qui est d’études plus récentes, Gillison et coll. ont établi une prévalence globale de 6,9 % dans le cadre d’une étude transversale de 5 579 hommes et femmes âgés de 14 à 69 ans.49 Les taux étaient plus élevés chez les hommes que chez les femmes, à 10,1 % pour les premiers contre 3,6 % pour les secondes. En regard des 6,9 % d’infections au VPH, 3,7 % étaient positives pour l’un des 18 types de VPH à haut risque. Lors d’une autre étude, Pickard rend compte d’une prévalence de 2,4 % chez 1 000 étudiants et étudiantes de niveau universitaire.8,13 En outre, Edelstein et coll. ont mesuré une prévalence de 7,5 % chez de jeunes hommes fréquentant l’université.50 Dans le cadre de ces études, le VPH 16 était la variante à haut risque du virus la plus courante. Gillison et coll. ainsi que Kreimer et coll. ont constaté des taux de prévalence de VPH à haut risque de 1 % et 1,3 % lors de leurs études respectives.16,49
Variantes du VPH et maladie
Il existe plus de 100 types connus de VPH, qui sont classés en deux catégories : a) les types à faible risque et b) les types à haut risque ou oncogènes (potentiel cancérigène). Quinze types ou plus sont classés comme oncogènes.3,7,12,36,39 Comme il été dit, pour ce qui est des types de VPH oncogènes, les recherches montrent que le VPH 16 est présent dans environ 90 % de tous les cancers oropharyngiens positifs pour le VPH; en combinant les VPH 16, 18 et 33, on constate qu’ils sont associés à environ 98 % des cancers oropharyngiens positifs pour le VPH.6,7,12,19,28,31,33,35, 44,45
3. Histoire naturelle
L’histoire naturelle du VPH, son évolution de l’infection jusqu’au cancer oropharyngien, n’a pas fait l’objet de recherches poussées, et une grande part des connaissances actuelles découle des recherches menées sur le cancer du col utérin et son lien au VPH. Il nous faut en apprendre plus sur la probabilité d’infection dans différentes conditions, l’incidence dans les diverses populations, la durée des infections et les facteurs associés aux infections persistantes sous l’angle d’une capacité accrue de guérir les infections.
Les virus de la famille du VPH sont des virus à ADN à double brin. Ils se reproduisent dans les épithéliums squameux du col de l’utérus, de l’anus et des amygdales.7,51 Les infections prennent place dans les kératinocytes épidermiques ou dans les muqueuses. Une fois l’infection contractée, les virus se servent des mécanismes de réplication de l’ADN de la cellule hôte pour produire des fragments de matériel génétique viral au niveau de la couche intermédiaire (supra-basale) de l’épithélium.7 On soupçonne plus particulièrement ces oncoprotéines du VPH, surtout E6 et E7, de causer le cancer en neutralisant ou éliminant des suppresseurs de tumeur naturellement présents dans l’organisme (p. ex., les protéines p53 et pRb).4,5,12,33,45 Les tumeurs positives pour le VPH sont nettement différentes des tumeurs négatives pour le VPH (souvent dues au tabagisme) et présentent une étiologie et des caractéristiques pathologiques cliniques différentes.12,19,23,30,32,38 Les tumeurs oropharyngiennes associées au VPH se présentent le plus souvent sous la forme de tumeurs T1/T2, à un stade avancé de la maladie au niveau du cou (N2/N3). On les confond souvent avec des kystes.5
Certaines données probantes permettent de supposer que la plupart des gens n’ont plus d’infection orale au VPH une année ou deux après l’infection initiale.3-5,10,12-15 Les infections peuvent toutefois persister chez 5 à 10 % des patients, ce qui reste important. Quand les infections sont causées par le VPH 16 ou 18 à haut risque, le risque de voir apparaître des lésions précancéreuses s’accroît sur une période de 10 à 20 ans, voire plus.5,7 Parmi les signes et symptômes d’un cancer oropharyngien, mentionnons un mal de gorge persistant, des maux d’oreille, une voix enrouée, des ganglions lymphatiques hypertrophiés, une déglutition douloureuse et une perte de poids inexpliquée. Certaines personnes n’exhibent toutefois aucun de ces signes ou symptômes.9
Facteurs de risque
Dans les ouvrages scientifiques sur les cancers cervico-faciaux, le tabagisme et une forte parmi les facteurs de risque importants ou habituels des cancers buccaux et oropharyngiens.5,12,13,19,22,31,33,48 Pourtant, on a observé une augmentation des taux de cancer oropharyngien dans des groupes exempts de ces facteurs de risque classiques, et dans certaines études, on n’est pas arrivé à établir un risque significatif entre l’usage du tabac et la consommation d’alcool et le risque à cet égard.5,19 Par exemple, selon une étude australienne, 28,6 % des cas positifs pour le VPH étaient des personnes qui n’avaient « jamais fumé ».32 Anantharaman et coll. ont aussi établi le risque lié au VPH, en montrant que la séropositivité à l’égard du VPH 16 est liée à un risque passablement plus grand de cancer oropharyngien (RC de 8,6, IC à 95% de 5,21 à 14,2).35 D’autres études ont produit des résultats similaires (p. ex., RC de 5,39, IC à 95 % de 3,25 à 8,94).8
À la lumière de ces études et d’autres données probantes récentes, les facteurs de risque les plus importants associés à tous les cancers oropharyngiens positifs pour le VPH semblent se rapporter à des infections aux VPH oncogènes (surtout le type VPH 16) et à l’activité sexuelle, en ce que plus le premier rapport sexuel a eu lieu à un jeune âge et plus les partenaires ont été nombreux, plus le risque est important.2,6,7,12,13,16, 20,22,27,28,31-33,35,44,45,48,52 Ainsi, Kreimer et coll. ont constaté que la présence d’une infection au VPH prévalente détectée dans des cellules exfoliées de la muqueuse buccale multipliait la probabilité de cancer oropharyngien de plus de treize fois. Et dans le cadre d’une étude réalisée par Gillison et coll., qui avait porté sur 5 579 hommes et femmes adultes, la prévalence de l’infection au VPH était plus élevée parmi les hommes, à 10,1 %, que parmi les femmes, à 3,6 %. Chez les hommes et les femmes qui avaient eu 20 partenaires sexuels ou plus, les taux d’infection vaginale et orale, à 20 %, étaient près de trois fois plus élevés que le taux global de 6,9 %.16,49
D’autres observations donnent à penser que le baiser profond pourrait aussi être un facteur de risque.8,9,13,20,27,52 Par exemple, une étude récente réalisée par Pickard et coll. sur des étudiants universitaires a montré que les baisers profonds (c.-à-d., avoir embrassé cinq partenaires ou plus sans autre forme d’activité sexuelle) étaient associés à un risque beaucoup plus élevé de cancer oral que la consommation d’alcool.8
4. Dépistage, traitement, résultats, vaccin
Dépistage
On détecte habituellement le VPH à l’aide de l’une ou de quelques-unes de ces méthodes : a) test ADN-VPH, b) test ARN-VPH servant à rechercher l’expression des oncoprotéines E6 ou E7, c) immunohistochimie pour déceler l’expression de la protéine p16 (la protéine p16 agit comme suppresseur de tumeur et est surexprimée dans les cancers liés au VPH) et d) réaction en chaîne de la polymérase (PCR) en temps réel pour mesurer la charge virale en VPH.4,5,12,20,35,38 On a recommandé le dépistage systématique du VPH relativement aux cancers oropharyngiens, en tant qu’outil important pour définir le stade de la maladie et décider du meilleur traitement possible.53-56
On ne procède toutefois pas à un dépistage systématique dans le cabinet des dentistes et omnipraticiens, car on ne dispose pas de tests normalisés approuvés par le gouvernement.9
Traitement du cancer oropharyngien et résultats
Le traitement combine habituellement radiothérapie et chimiothérapie et peut aussi prévoir une intervention chirurgicale.7,20 Pour ce qui est des patients qui ont reçu un diagnostic de cancer oropharyngien positif pour le VPH, le pronostic et les résultats thérapeutiques sont meilleurs que dans le cas des patients touchés par un cancer négatif pour le VPH attribuable au tabagisme et à la consommation d’alcool.3,21,22,30,32, 34,36,38 Par exemple, selon une étude réalisée à l’Université Johns Hopkins, le taux de survie à trois ans de patients positifs pour le VPH était de 93 % et à cinq ans de 89 %. Dans le cas des personnes chez qui ne subsistait aucune trace de cancer après cinq ans, le risque de récidive se situait à 8,6 % à dix ans. C’est un meilleur résultat que chez les patients négatifs pour le VPH, dont le risque de récidive est établi à 50 %, la maladie faisant sa réapparition deux à quatre ans après le traitement.38 Dans d’autres études, on a déterminé que le taux de survie à trois ans était de 87 % chez des patients atteints de cancer oropharyngien positif pour le VPH, en comparaison d’un taux de survie de 57 % chez des patients négatifs pour le VPH.5 Quoi qu’il en soit, certaines données permettent de supposer que le tabagisme nuit également aux taux de survie des patients positifs pour le VPH.38,44
Après avoir constaté que les tumeurs positives pour le VPH sont différentes au plan étiologique et sont assorties d’un meilleur pronostic que les tumeurs négatives pour le VPH, on s’est dit que chaque genre de tumeur devrait peut-être faire l’objet d’un traitement différent. Bose et coll. proposent de diminuer l’intensité du traitement des patients positifs pour le VPH, à l’instar de Gildener-Leapman et coll. De plus, les patients positifs pour le VPH pourraient bénéficier d’immunothérapies comme celles qui ciblent les oncoprotéines E6 et E7.21,39,57 Ces approches se démarquent des approches habituelles à forte composante anatomique, comme la chirurgie et la radiothérapie.21
Vaccins
Deux vaccins contre le VPH, Cervarix et Gardasil, sont réputés prévenir les variantes du VPH qui sont associées aux cancers oropharyngiens (VPH 16 et VPH 18). Récemment encore, dans la plupart des pays, les programmes de vaccination contre le VPH visaient les filles et les femmes et la prévention du cancer du col de l’utérus. On se rend toutefois de plus en plus compte de la nécessité de se doter de programmes de vaccination élargis axés sur les membres des deux sexes.1,3,7,9,16,27,29,30,48,58-60 Cette prise de conscience résulte de la reconnaissance désormais du fait que tant les hommes que les femmes sont affectés par les répercussions néfastes d’une infection au VPH et que les vaccins ont de bonnes chances de prévenir l’apparition d’autres maladies liées au VPH. Ainsi, l’équipe des CDC américains juge que les vaccins contre le VPH actuellement offerts pourraient prévenir le cancer oropharyngien9 Pour faire écho à la position des CDC, on estime que de 33 % à 72 % des cancers oropharyngiens pourraient être évités si on éliminait le VPH grâce à un programme de vaccination efficace.2
Le vaccin quadrivalent contre le VPH (Gardasil) protège contre le VPH des types 6, 11, 16 et 18, alors que le vaccin bivalent contre le VPH (Cervarix) protège contre les types 16 et 18 oncogènes à haut risque.6,59,61 Les gens des CDC recommandent d’administrer le vaccin contre le VPH aux jeunes filles à 11 ou 12 ans, et le vaccin quadrivalent, Gardasil, aux jeunes garçons à 11 ou 12 ans. Les vaccins peuvent être administrés dès l’âge de neuf ans. Parmi les organisations médicales qui ont recommandé d’étendre les programmes de vaccination aux membres des deux sexes, mentionnons le Comité consultatif national de l’immunisation de l’Agence de santé publique du Canada, l’Agence européenne d’évaluation des médicaments, les CDC (États-Unis), l’American Academy of Pediatrics (AAP) et les organismes consultatifs de l’Australie.7,11,62
Un argument veut que les évaluations économiques précédentes aient mésestimé la prévalence subséquente du VPH et, du même coup, les avantages de programmes de vaccination à grande échelle.29 Crosignani et coll. (2013) ont passé en revue des études sur l’histoire naturelle de l’infection au VPH chez les femmes et les hommes, en procédant à des analyses de l’efficacité clinique et de la rentabilité de la vaccination contre le VPH. Ils en ont conclu que les faits démontrent la pertinence de programmes de vaccination contre le VPH tant pour les hommes que les femmes. Lorsque l’analyse tenait compte des maladies autres que celles affectant le col de l’utérus, comme le cancer oropharyngien, le coût par année de vie pondérée par la qualité (QALY) était nettement plus bas.7 Elbasha et coll. en arrivent à la même conclusion, puisqu’ils ont déterminé que les programmes de vaccination qui incorporent les garçons permettraient de diminuer les cancers cervico-faciaux chez les hommes, tout en étant rentables.59 Cette étude, comme d’autres, démontre que les vaccins administrés aux garçons sont nettement plus rentables quand la prise vaccinale est faible du côté des filles.63,64 Parce que la sensibilisation au sujet et la promotion de la vaccination sont moins importantes du côté masculin, la prise vaccinale reste à ce jour plus faible au sein de cette population. Stupiansky souligne que la vaccination contre le VPH est dans l’ensemble bien acceptée parmi les hommes, les parents d’un garçon et les fournisseurs de soins de santé.1
5. Discussion – répercussions sur la santé publique
Les cancers cervico-faciaux représentent plus de 3 % de tous les cancers dans le monde.18,19,23 Même si les taux globaux de cancers cervico-faciaux ont diminué, on assiste depuis deux décennies à une augmentation notable du cancer oropharyngien lié au VPH, et les observations démontrent clairement que les taux sont trois à quatre fois plus élevés parmi les hommes. Ces cancers découlent d’infections orales au VPH apparemment sexuellement transmises. Les données colligées laissent supposer que nous en sommes au début d’une épidémie mondiale d’affections oropharyngiennes associées au VPH, qui s’aggravera probablement au cours des décennies à venir.54,65
Les responsables de la santé publique et les décideurs se doivent de reconnaître ce problème grandissant. Il est primordial de multiplier les messages de santé publique sur la transmission et la prévention de l’infection au VPH et le dépistage du cancer oropharyngien, surtout auprès des hommes plus jeunes, qui ne sont pas conscients des risques et des moyens de s’en prémunir28. Un meilleur dépistage permettrait de mieux évaluer l’efficacité de la vaccination en matière de prévention des cancers oropharyngiens,66 outre le fait que selon les CDC, les vaccins peuvent sans doute prévenir le cancer oropharyngien.9
Les décideurs et fournisseurs de soins de santé devraient par conséquent promouvoir des programmes de vaccination plus étendus visant les membres des deux sexes, afin d’offrir un programme de prévention du cancer plus complet et équitable en matière de maladies transmissibles sexuellement et de cancers connexes.67-70
De plus, parmi les outils dont disposent les autorités de la santé publique pour changer la donne, les activités suivantes sont indiquées : a) mise au point d’un test de dépistage normalisé de l’infection orale au VPH, b) dépistage méthodique des infections orales au VPH dans les cabinets des omnipraticiens et des dentistes,3,7,36,37 c) mise au point d’un test d’autodépistage,36 d) surveillance des infections orales au VPH plus serrée du côté de la santé publique et e) évaluations des programmes de vaccination destinés aux personnes plus âgées. Les conclusions à tirer en termes de traitement et de recherche reposent sur les étiologies différentes des cancers oropharyngiens positifs et négatifs pour le VPH, ainsi que sur les données probantes qui montrent qu’il est possible d’obtenir de meilleurs résultats thérapeutiques pour les patients positifs pour le VPH.23,28,71-74 Les données de recherche laissent entendre que les patients positifs pour le VPH pourraient bénéficier d’un traitement différent de celui administré aux patients négatifs pour le VPH, et qu’il vaudrait mieux gérer ces deux groupes séparément dans les études cliniques à venir.22,35,75
L’incidence du cancer oropharyngien est en hausse, et tout semble indiquer que cette tendance se maintiendra. Du point de vue de la santé publique, les vaccins contre le VPH commencent à diminuer la prévalence des infections au VPH transmises sexuellement. Il faut compter de 10 à 20 ans entre le moment de l’infection au VPH et l’apparition d’un cancer oropharyngien. Nous disposons donc de bien assez de temps pour intervenir efficacement, afin de prévenir, détecter et traiter une maladie dont nous mesurons encore mal l’impact dévastateur sur des adultes qui vivent les années les plus productives de leur vie.
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