Un cadre de modélisation raisonné pour infections grippales

Contexte

La modélisation mathématique, statistique et computationnelle est devenue un outil important qui permet d’aborder les questions complexes en matière de santé publique et d’éclairer les responsables des politiques. Bien que l’intégration de la modélisation dans le milieu de la santé publique ait déjà eu lieu, il existe toujours un manque d’homogénéité pour ce qui est de la terminologie, des hypothèses et des approches utilisées dans l’analyse des questions de santé et de politiques. Notamment, les cadres de modélisation qui ont été utilisés à des fins grippales contenaient des incohérences de structure, de pertinence des paramètres et de terminologie en discutant de l’état clinique (c.-à-d. la vulnérabilité, l’infectiosité et les divers stades d’infection). Dans le but d’améliorer la cohérence et la comparabilité, nous vous proposons un cadre raisonné relativement simple qui tient compte de l’évolution naturelle des infections grippales tout en incluant des mesures de prévention et de contrôle.

Le présent document offre des détails sur le cadre raisonné proposé à des fins d’infection grippale, y compris plusieurs modules d’intervention en santé publique et leurs effets sur la prévention et le contrôle des maladies. Ces interventions comprennent les vaccins, l’utilisation de médicaments antiviraux et l’hospitalisation. L’objectif de ce cadre raisonné est d’améliorer l’utilité et l’augmentation du taux d’adoption de la modélisation dans les réponses de la part de la santé publique en créant un cadre conceptuel d’hypothèses communes, d’interventions plausibles, de résultats des maladies et d’effets sur les mesures de contrôle à divers stades de l’infection. Pour les fins du présent cadre, on se servira des termes révisés et renfermés dans le guide d’accompagnement intitulé Étude des termes utilisés dans la modélisation des infections grippales dans le but d’orienter la marche à suivre lorsqu’il s’agit de lacunes et d’incohérences sur le plan conceptuel qu’on a trouvées dans les études publiées, notamment, dans la documentation sur la modélisation.

Variables d’un cadre conceptuel

Le cadre raisonné est axé sur des événements et des résultats tirés d’expériences individuelles. Cependant, on peut facilement mettre en oeuvre ce cadre au sein de nombreuses stratégies de modélisation, telles que celles d’un groupe d’agences, d’un réseau ou d’une structure en treillis.² Parmi les stratégies de modélisation mises au point jusqu’ici dans le but de décrire la dynamique complexe et sociale d’une population, la seule méthode avancée qui réussit à représenter les subtilités pertinentes à l’influence réciproque entre les variables biologiques, environnementales et démographiques aussi bien que dans les comportements sociaux inhérents aux sociétés humaines, est celle du modèle multiagents (MMA).² Le MMA peut être élaboré sous forme des représentations informatiques des populations humaines dans lesquelles des personnes indépendantes (p. ex., des agents autonomes) perçoivent les réalités, prennent des décisions, interagissent lors d’activités quotidiennes et se créent des liens sociaux. En utilisant des systèmes computationnels MMA, il est possible de tester diverses hypothèses systématiquement liées aux attributs des agents et d’examiner comment les phénomènes des populations font leur émergence en commençant par un comportement individuel parmi un groupe hétérogène d’agents interactifs. Par conséquent, ce type de modèle se prête bien à l’analyse et à l’étude de divers scénarios de politiques publiques, y compris les analyses de sensibilité qui nous aident à déterminer les variables et les hypothèses qui ont le plus grand effet sur les résultats. Le modèle raisonné et ses modules que l’on propose ici peuvent être intégrés à part entière dans une structure MMA pour examiner le processus d’infection et les résultats qui en découlent au niveau individuel, et pour simuler la propagation et le contrôle de la maladie au niveau de la population.^2,3

Le cadre proposé tiendra compte des termes ci-dessous qu’on associe à l’évolution naturelle de l’infection grippale. Ces termes sont utilisés couramment dans les études de modélisation et épidémiologiques liées à l’évaluation des mesures de prévention et de contrôle lors de poussées de grippe (pour une discussion sur les questions terminologiques, consultez le guide d’accompagnement).¹

Exposition : Ce terme renvoie à un contact étroit entre deux personnes dont l’une d’entre elles pourrait manifester des symptômes d’une maladie. Dans ce contexte, le contact étroit se réfère à une proximité d’environ un mètre entre les personnes (définition de l’Organisation mondiale de la Santé).² (Nota : En l’absence de symptômes, l’« exposition » ne peut être définie que si l’on sait que l’une des personnes ayant eu un contact étroit est infectieuse.)

Infection : Ce terme renvoie à un stade de la maladie pendant lequel la personne infectée peut transmettre un agent pathogène lors de contacts étroits et les symptômes cliniques de la maladie peuvent se manifester.

• Infection asymptomatique : Ce terme renvoie à un stade de l’infection pendant lequel la personne infectée peut transmettre l’agent pathogène sans qu’aucun symptôme clinique ne se manifeste.
• Infection présymptomatique : Ce terme renvoie à un stade de l’infection pendant lequel la personne infectée peut transmettre l’agent pathogène avant que les symptômes cliniques ne se manifestent.
• Infection symptomatique : Ce terme renvoie à un stade de l’infection pendant lequel la personne infectée peut transmettre l’agent pathogène et afficher des symptômes cliniques. Ces symptômes peuvent inclure une fièvre (ou la sensation de faire de la fièvre ou d’avoir des frissons), une toux, une pharyngite, un écoulement nasal ou une congestion nasale, des douleurs musculaires ou corporelles, des céphalées, de la fatigue, des vomissements et une diarrhée (plus communs chez les enfants que chez les personnes adultes).
• Maladie grave : Ce terme renvoie à l’état d’une maladie symptomatique accompagnée d’un symptôme grave ou plusieurs qui pourrait nécessiter des soins hospitaliers.
• Maladie bénigne : Ce terme renvoie à l’état d’une maladie symptomatique accompagnée d’un symptôme anodin ou plusieurs qui ne nécessite pas de soins hospitaliers, mais qui pourrait s’aggraver et nécessiter des services médicaux aux malades hospitalisés.

Résultat : Ce terme renvoie aux retombées possibles du fait d’avoir contracté une infection.

• Le décès : Le fait que le patient ne réussisse pas à se rétablir à la suite d’une infection qui mène à la mort.
• Des affections pendant toute la vie : Le patient réussit à se rétablir, mais pas sans incapacité ou invalidité permanente.
• Le rétablissement : L’élimination complète de l’agent pathogène et la suppression des symptômes.

Intervention : Ce terme renvoie à des mesures externes qui sont fournies dans le but de prévenir une infection ou d’atténuer une maladie.

• Prévention : Ce terme renvoie à un mécanisme qui vise à réduire l’exposition ou la vulnérabilité (la probabilité de contracter une infection à la suite de l’exposition).
  • Vaccination : Ce terme renvoie à une mesure pharmaceutique qui vise à réduire la vulnérabilité.
  • Prophylaxie antivirale pré-exposition : Ce terme renvoie à une mesure pharmaceutique qui vise à réduire la vulnérabilité.
• Contrôle : Ce terme renvoie à un mécanisme qui vise à réduire le risque de contracter une infection à la suite de l’exposition ou qui tente d’atténuer la gravité de la maladie dans l’éventualité d’une infection.
  • Prophylaxie post-exposition : Ce terme renvoie à une mesure pharmaceutique qui vise à réduire le risque de contracter une infection à la suite de l’exposition.
  • Administration d’agents antiviraux : Ce terme renvoie à une mesure pharmaceutique qui pourrait atténuer une maladie et qui pourrait alléger les symptômes lors de l’infection. Elle pourrait également réduire la durée de la maladie ou limiter la transmission de l’infection.
  • Hospitalisation : Ce terme renvoie à des soins supplémentaires (d’appui) qui pourraient inclure un plan d’intervention médical dans le but d’atténuer les résultats et les complications graves d’une infection.

Pour obtenir une meilleure compréhension de l’applicabilité des mesures d’intervention en matière de prévention et de contrôle de l’infection grippale décrites ci-dessus, on vous propose le diagramme qui figure ci-dessous (Figure 1) et qui représente les stades possibles d’une maladie à la suite d’une exposition sans intervention. Ce diagramme tient compte de l’évolution naturelle d’une maladie et des termes qu’on associe aux changements de la situation épidémiologique et clinique d’une personne au cours d’une infection (pour de plus amples renseignements sur les termes qui ne sont pas définis dans le présent document, veuillez vous reporter aux termes renfermés dans le guide d’accompagnement).

Figure 1.
Évolution naturelle d’une infection grippale et la durée associée aux divers stades de la maladie en allant de l’exposition au stade non infectieux.

Mesures d’intervention et nœuds de décision

Les mesures préventives et thérapeutiques (c.-à-d. les vaccins, les médicaments antiviraux, l’hospitalisation et les soins intensifs) peuvent être utilisées à divers stades – avant et après l’exposition ou pendant la maladie – telles qu’elles sont décrites au tableau suivant (Figure 2).

Figure 2.
Les interventions pharmaceutiques possibles avant et après l’exposition, et l’hospitalisation pendant l’infection symptomatique.

De plus, le cadre proposé tiendra compte des nœuds de décision associés aux divers stades de l’évolution naturelle d’une infection et des interventions. De telles décisions sont liées aux soins offerts par un professionnel de la santé ou par un médecin et à l’observation du traitement par le patient (Figure 3). Ces interventions peuvent avoir des effets sur la prévention primaire (c.-à-d. la vaccination, la prophylaxie post-exposition), sur la prévention secondaire à la suite d’un test de dépistage effectué lors du stade présymptomatique, et sur la prévention tertiaire (c.-à-d. le traitement des personnes symptomatiques, l’hospitalisation des patients). Chacune de ces interventions pourrait avoir un effet différent sur la personne en fonction de son état immunitaire et des autres affections en matière de santé aussi bien que du moment de l’intervention et du niveau d’observation du traitement. Bien que la prévention primaire de l’infection soit certainement un mécanisme d’auto-protection, ses effets se font aussi sentir bien au-delà du niveau individuel en réduisant le risque de transmission aux contacts et en minimisant la propagation de l’infection au sein de l’ensemble de la population. De façon semblable, les interventions secondaires et tertiaires pourraient réduire le risque de contacts infectieux et pourraient, par conséquent, avoir des effets semblables à ceux d’interventions primaires sur d’autres personnes à risque d’une infection.

Figure 3.
Nœuds de décision et effets à la suite de l’exposition à l’infection. Cette liste s’applique à tous les modules décrits ci-dessous.

Figure 4.
Module d’un cours d’infection possible en l’absence d’intervention intervention.

Échelle du module : niveau individuel

Tous les modules proposés dans le cadre raisonné correspondent au cours de l’infection et aux résultats possibles d’une seule personne. Les probabilités d’événements (ou les résultats) réduites ou accrues sont comparées aux probabilités de référence associées à la même personne sans intervention. Étant donné la variété des caractéristiques et de l’état de santé des personnes, ces probabilités pourraient varier d’une personne à l’autre et ces variations peuvent être saisies à l’aide de modèles hétérogènes (c.-à-d. des modèles multiagents) qui utilisent une approche ascendante à la création in silico de peuplements (p. ex., une représentation informatique d’une collectivité réelle) axée sur la composante la plus petite qui est la personne. En utilisant de tels modèles et leur capacité computationnelle, il est possible de tester systématiquement diverses hypothèses liées aux attributs des personnes et à l’efficacité approximative des interventions, et d’examiner comment les phénomènes macro (c.-à-d. la propagation et l’évolution des maladies) font leur émergence lorsqu’ils découlent des processus micro (c.-à-d. le développement et le contrôle de la maladie au niveau de la personne) chez un groupe de personnes hétérogène et interactif (qu’on appelle une population).

Cadre sans intervention

À la suite de l’exposition, à condition qu’une infection ait eu lieu, les personnes pourraient n’afficher aucun symptôme pendant toute la période d’infectiosité et pourraient, par conséquent, achever le parcours de l’infection à titre de porteurs asymptomatiques jusqu’à ce qu’elles se rétablissent. S’il y a infection symptomatique, les personnes pourraient afficher des symptômes anodins ou graves. Au cours d’une maladie accompagnée de symptômes anodins, il est possible que ceux-ci s’aggravent. Deux résultats possibles d’une infection symptomatique pourraient être un rétablissement (qu’on pourrait associer à certaines affections permanentes) ou un décès à la suite de complications. Ce module représente la référence de base (p. ex., l’absence de toute intervention) contre laquelle on compare le cours d’infection d’autres modules.

Cadre qui comprend des mesures de contrôle

Dans cette section, on offre des modules qui comprennent des mesures de contrôle après l’exposition.

Prophylaxie post-exposition :

Cette mesure de contrôle (selon la décision du fournisseur de soins de santé) pourrait être offerte après l’exposition (habituellement aux personnes avec lesquelles les personnes infectées et dépistées auraient eu un contact étroit) dans le but de prévenir l’infection ou d’atténuer la maladie dans l’éventualité d’une infection. Si la personne exposée néglige d’observer cette mesure (p. ex., une décision de ne pas accepter de suivre la prophylaxie post-exposition), on ne verra aucun changement dans le parcours possible de la maladie comparativement au cas de référence de base (p. ex., sans intervention). Si la personne décide d’observer cette mesure, la probabilité de contracter une infection pourrait être réduite. De plus, dans l’éventualité d’une infection, la probabilité de développer une infection asymptomatique (sans symptômes) ou une infection symptomatique (accompagnée de symptômes anodins) pourrait augmenter, tandis que la probabilité de développer une infection symptomatique grave pourrait être réduite.

Administration d’agents antiviraux :

En plus de la prophylaxie post-exposition, une personne malade qui affiche des symptômes (soit une maladie anodine ou grave) pourrait chercher à se faire soigner et, par conséquent, on pourrait lui administrer des agents antiviraux. Les personnes qui reçoivent un traitement au cours d’une maladie symptomatique et qui observent cette mesure pourraient avoir des meilleures chances de rétablissement, la durée de leur maladie pourrait être écourtée et la probabilité de complications graves menant à la mort pourrait être moindre comparée aux personnes qui ne reçoivent pas de traitement ou qui négligent d’observer cette mesure.

Hospitalization:

Une personne atteinte d’une maladie grave pourrait devoir être hospitalisée et obtenir des soins médicaux en temps opportun, ce qui pourrait réduire la probabilité de mortalité et accroître la probabilité d’un rétablissement.

Les effets de ces mesures de contrôle (p. ex., la prophylaxie post-exposition, l’administration d’agents antiviraux, l’hospitalisation), sont décrits dans le présent document et représentés par les schémas des figures 5 à 11. Le choix de l’intervention dépendra des décisions prises par les fournisseurs de soins de santé; les interventions possibles et les nœuds de décision paraissent aux figures 2 et 3.

Figure 5.
Module d’un cours d’infection possible qui ne comprend que la prophylaxie post-exposition.

Figure 6.
Module d’un cours d’infection possible qui ne comprend que l’administration d’agents antiviraux.

Figure 7.
Module d’un cours d’infection possible qui comprend la prophylaxie post-exposition et l’administration d’agents antiviraux.

Figure 8.
Module d’un cours d’infection possible qui comprend la prophylaxie post-exposition et l’hospitalisation. Si la maladie s’aggrave, on pourrait décider d’offrir des soins intensifs au patient lors de son séjour à l’hôpital.

 

Figure 9.
Module d’un cours d’infection possible qui comprend l’administration d’agents antiviraux et l’hospitalisation. Si la maladie s’aggrave lors du traitement antiviral, on pourrait décider d’hospitaliser le patient ou de lui offrir des soins intensifs.

Figure 10.
Module d’un cours d’infection possible qui comprend la prophylaxie post-exposition, l’administration d’agents antiviraux et l’hospitalisation. Si la maladie s’aggrave, on pourrait décider d’offrir des soins intensifs au patient lors de son séjour à l’hôpital. Les décisions prises au cours de la maladie accompagnée de symptômes graves sont les mêmes que celles décrites à la figure 8.

Figure 11.
Module d’un cours d’infection possible qui comprend l’hospitalisation.

 

Figure 12.
Module d’un cours d’infection possible qui comprend la vaccination en l’absence de toute autre intervention. D’autres mesures d’intervention (p. ex., la prophylaxie post-exposition et le traitement) pourraient avoir des effets synergétiques lorsqu’elles sont offertes.

Module qui comprend des mesures préventives

Prophylaxie pré-exposition :

On offre cette mesure aux personnes à risque d’infection (avant l’exposition) dans le but de réduire la probabilité de contracter une infection. L’effet de cette mesure sur la diminution de la probabilité de contracter une infection exige un traitement antiviral prophylactique quotidien et sans interruption puisque cette mesure ne fournit aucun effet protecteur à long terme.

Vaccination :

Les personnes à risque d’infection peuvent être vaccinées. Lorsqu’elles sont vaccinées assez tôt avant l’exposition, la vaccination peut être efficace, c’est-à-dire elle peut prévenir l’infection chez les personnes en déclenchant une réaction immunitaire adaptative (p. ex., la protection offerte par les anticorps). Si la vaccination n’est pas suffisamment efficace dans la prévention de l’infection, elle peut réduire la probabilité que les personnes développent une infection symptomatique (accompagnée d’une maladie anodine ou grave) ou, pour les personnes qui développent une infection symptomatique, elle peut diminuer les chances d’être hospitaliser et de développer des complications graves menant à la mort. L’effet de cette mesure préventive fonctionne de façon synergétique lorsqu’on tient compte de l’ajout des effets d’autres mesures de contrôle (telles qu’elles sont décrites dans les modules 5 à 11).

L’efficacité et le rapport coût-efficacité des interventions

Dans les modules d’un cadre raisonné pour infections grippales qu’on propose ici, les effets des interventions (pour une seule personne) ont été inclus pour représenter les probabilités réduites des effets indésirables liés aux maladies si on les compare aux scénarios dans lesquels il n’y a pas d’intervention. Cependant, l’efficacité des interventions considérées ici (p. ex., la prophylaxie antivirale, l’administration d’agents antiviraux, l’hospitalisation et la vaccination) dépend de plusieurs facteurs dont les suivants :

• L’utilisation stratégique des mesures de prévention et de contrôle qui pourraient faire l’objet de la définition des groupes prioritaires, les calendriers de mise en oeuvre des politiques et le niveau d’intervention au sein des populations.

• L ’utilisation des mesures d’intervention en temps opportun, par exemple, l’accès précoce aux médicaments antiviraux visant la réduction du risque de complications graves et l’élimination du virus, en plus de vaccins offerts en temps opportun et avant l’exposition dans le but de diminuer le risque d’infection.

• La gravité de l’infection est affectée par le potentiel pathogénique de la maladie et l’état immunitaire des personnes, et peut varier en fonction de l’âge, d’une maladie concomitante et de plusieurs variables liées aux déterminants sociaux de la santé (c.-à-d. une infrastructure essentielle telle que l’accès à l’eau potable, la désinfection, des conditions de vie de qualité). De plus, l’accès aux soins de santé pourrait affecter la prévention primaire (c.-à-d. l’immunisation) ou la prévention tertiaire (c.-à-d. les soins offerts en temps opportun lorsqu’une maladie survient).

On peut inclure ces facteurs dans l’élaboration de modèles axés sur le cadre proposé ici. Étant donné l’hétérogénéité et les interdépendances de ces facteurs, des modèles appropriés (c.-à-d. des modèles multiagents)^2,3 devraient pouvoir intégrer la variabilité des paramètres et des conditions qui ont un effet sur l’efficacité des mesures d’intervention offertes au niveau individuel et à l’ensemble de la population.

Les modules proposés ici n’incluent pas les interventions primaires préventives qui ne sont pas pharmaceutiques (c.-à-d. les mesures de distance sociale telles que la quarantaine des personnes soupçonnées d’être porteuses de la maladie, l’isolement des personnes infectieuses, les fermetures d’école ou l’annulation de rassemblements et d’événements sociaux, et d’autres facteurs tels que la nutrition, l’accès à l’eau potable, la désinfection et des conditions de vie de qualité). L’efficacité des interventions pharmaceutiques et non pharmaceutiques est aussi affectée par les caractéristiques démographiques et géographiques d’une population, et par l’importance accordée aux liens sociaux qui sont extrêmement importants dans la détermination des modes de transmission, c’est-à-dire les personnes qui seront infectées et les personnes qui transmettront l’infection. Les modules du cadre raisonné n’incluent pas non plus les pratiques de contrôle de l’infection qui sont généralement mises en vigueur dans des milieux précis tels que les hôpitaux et d’autres établissements de soins de santé qui fournissent des ressources importantes dans le contrôle des maladies, mais ces milieux peuvent également servir de lieux troubles pour ce qui est de la transmission des maladies et peuvent ensuite propager la maladie de l’hôpital au sein de la collectivité. En considérant ces modules pour les soins hospitaliers, on pourrait tenir compte de la mise en oeuvre des pratiques de contrôle d’infection et évaluer l’efficacité de telles mesures.

Les décisions en matière de politique de soins de santé et de santé publique dépendent non seulement de l’efficacité des mesures d’intervention, mais aussi du rapport coût-efficacité différentiel et réel en plus du coût de renonciation associé à la mise en oeuvre de la politique. Bien qu’on puisse mener une évaluation du rapport coûtefficacité indépendamment du cadre raisonné pour infections grippales proposé ici, toute évaluation économique est affectée par le type et l’efficacité des interventions, par les calendriers associés à leur utilisation et par le nombre de mesures d’intervention (une ou plusieurs) mis en oeuvre. Évidemment, la méthodologie, les hypothèses et les sources de données utilisées pour effectuer cette évaluation pourraient influer sur les résultats. Par exemple, une approche ascendante (où le coût est calculé par patient) et une approche descendante (où on utilise le coût total) peuvent être utilisées à des fins d’analyse du rapport coût-efficacité. Malgré le fait qu’une telle analyse pourrait nécessiter l’introduction de données fixes et variables, directes et indirectes par rapport au coût associé à la stratégie de mise en oeuvre, on peut utiliser nombre de diverses sources de données, y compris les suivantes : les données des sondages, des demandes de remboursement des dossiers administratifs, pharmaceutiques et les données associées aux coûts des patients externes. Les objectifs de l’analyse du rapport coût-efficacité constituent un facteur clé dans la détermination de la méthodologie et des sources de données utilisées aux fins de l’évaluation. Cependant, puisqu’une telle analyse se concentre sur les principaux résultats directs d’une intervention, il se pourrait qu’on néglige de tenir compte des résultats secondaires ou indirects de l’intervention. Par exemple, une analyse qui laisse entendre que l’utilisation généralisée de médicaments antiviraux pourrait s’avérer une stratégie efficace pour ce qui est du coût (en se basant sur le taux réduit de morbidité, de mortalité et d’hospitalisation) pourrait ne pas tenir compte de l’émergence de la résistance aux médicaments comme résultat secondaire. Par contre, ce résultat possible diminue l’efficacité des médicaments antiviraux et, en revanche, réduit les épargnes qu’on lui associe. Dans le contexte de l’utilisation des antiviraux, on pourrait considérer que la prophylaxie post-exposition soit une stratégie efficace à la fois sur le plan médical et financier dans la réduction du taux de morbidité et dans l’atténuation des maladies. Cependant, les épargnes réalisées en réduisant le taux de morbidité, d’absentéisme, de productivité et d’utilisation des ressources (telle que l’hospitalisation) devront être comparées aux coûts de mise en oeuvre de la stratégie (en incluant la notification aux partenaires) et l’utilisation excessive de médicaments par les personnes ayant été exposées à l’infection sans avoir été infectées. Ces considérations faites lors de l’évaluation de l’efficacité sur le plan médical et financier des stratégies d’intervention contre les infections grippales dépassent la portée du présent ouvrage, mais elles justifient que d’autres études soient menées.

Références

1. Moghadas S, Laskowski M. Étude des termes utilisés dans la modélisation des infections grippales. Centre de collaboration nationale des maladies infectieuses, mai 2014.

2. Mostaço-Guidolin LC, Pizzi NJ, Demko AB, Moghadas SM. Chapitre 33 : A Software Development Framework for Agent-Based Infectious Disease Modelling, Biomedical Engineering, Trends. M. Anthony Laskovski, réviseur. Electronics, Communications and Software: InTech; 2011, p. 641.

3. Laskowski M, Moghadas SM. A general framework for agent-based modelling with applications to infectious disease dynamics. Compte rendu de BIOMAT (à l’étape de la publication en 2014